抗日战争时期，中国共产党领导的八路军三个主力师之一，创建晋冀鲁豫、冀南等抗日根据地、开展游击战争、坚持持久抗战的战略集团。
全民族抗日战争爆发后中共中央同国民党当局达成协议，将中国工农红军主力部队改编为国民革命军第八路军。年8月25日，中国工农红军第四方面军改编为国民革命军第八路军第师，刘伯承任师长，徐向前任副师长，倪志亮任参谋长，张浩任政训处主任，宋任穷任副主任全师共1.3万余人。
9月30日，第师以第旅旅部率第团留守陕甘宁边区，师部配合国民党军保卫忻口、太原的指示，10月19日，第师先头部队第团，夜袭山西省代县阳明堡日军前线飞机场，毁伤飞机24架。接着，师主力部队挺进正太铁路以南的平定、昔阳地区，打击沿铁路西进的日军，先后取得长生口、七亘村、黄崖底、广阳等战斗胜利。11月10日，为贯彻毛泽东制定的独立自主的游击战作战方针，师部在和顺县武家庄召开干部会议，刘伯承作游击战术报告，为尔后开展游击战争奠定了思想基础。
为牵制与打击向晋南、晋西进攻之日军，配合晋南的国民党军和晋西北、晋西南的八路军作战，第师于年2～3月，在正太铁路和邯（郸）长（治）公路沿线展开交通破击战和伏击战，先后取得了神头岭、响堂铺等战斗的胜利，共歼灭日军余人。
4月下旬，遵照中共中央关于开展平原游击战的指示，徐向前率第团及八路军第师第旅第团等部挺进冀南，与先期到达的东进纵队、骑兵团等部会合。至10月，第师发展到5万余人。12月，李达任师参谋长。
主力部队挺进冀南和鲁西北平原，开展交通破击战和整军运动为进一步加强平原地区的对敌斗争，巩固发展平原抗日根据地，年12月，第师师部率第旅主力及先遣支队一部，挺进冀南和鲁西北地区。年1～3月，与冀南军区部队协同作战，挫败了日伪军3万余人的“扫荡”，取得香城固等战斗的胜利。
年上半年，第师贯彻中共中央北方局黎城会议关于建党、建军、建政三大方针，对部队进行政治整军。5月，蔡树藩任师政治部主任，黄镇任副主任。5～6月，整编部队，除第旅、第旅未变外，原属八路军第2纵队之新编第1旅归第师建制。经过政治整军和整编，部队战斗力有了显著提高。
为打破日军利用铁路和公路交通线对抗日根据地进行分割封锁的“囚笼政策”，第师从年冬开始，先后进行了邯长公路及平汉铁路的破击战。年5～6月间又发起白晋铁路和武涉公路破击战。8～12月，在八路军总部的统一部署下，参加百团大战，多天共作战余次，歼灭日伪军余人。
实行主力部队地方化和敌进我进方针，渡过难关年，华北敌后抗战进入极端困难阶段。为适应斗争的需要，第师实行主力部队地方化，将一部分主力部队分期分批与军分区合并。新9旅机关与冀南第5军分区机关合并；新11、新10旅及山西青年抗敌决死队第3纵队机关分别与太行第1、第2、第3军分区机关合并，其所属各团作为军分区基干武装。至年底，全区地方武装发展到5.6万余人。
太平洋战争爆发后，日军对抗日根据地进行更加频繁和更大规模的“扫荡”，太行、太岳、冀南等抗日根据地受到很大摧残，所辖范围逐渐缩小，冀南平原抗日根据地变为游击区，同时，部分地区遭受严重自然灾害，根据地财政经济十分困难。年9月，中共中央太行分局成立，邓小平为书记。广泛开展地道战、地雷战和围困战，军民协力同日伪军开展英勇斗争，坚持和巩固抗日根据地，逐步渡过难关。
积蓄力量，夺取抗战最后胜利自年开始，华北各抗日根据地进入恢复和再发展的新阶段。
年10月，遵照中共中央的指示，第师机关与八路军总部机关合并（第师番号仍保留），太行、太岳、冀南和冀鲁豫军区统由八路军总部直接指挥，同时另行组建太行军区机关，李达任司令员，李雪峰任政治委员。
年，第师一面继续深入开展整风、生产和练兵运动，一面积极打击敌人，有计划地在鲁西、微山湖西、鲁西南、豫北、中条山以西及平汉铁路两侧地区举行攻势作战，拔除日伪军大量据点，进一步恢复和扩大了抗日根据地。
自年下半年开始，第师遵照中共中央关于整训军队的指示，开展大练兵运动，并普遍训练民兵。各部队先后进行以反对军阀主义、改善官兵关系为中心的政治整训和以射击、投弹、刺杀、爆破和土工作业为主，以游击战术为辅的大练兵运动，进一步增强了部队的组织性和纪律性，加强了团结，提高了战术技术水平，为建立大规模正规兵团培养了骨干，为实行由游击战向运动战的战略转变，开展更大规模的攻势作战创造了条件。
年春、夏，第师各部队为“扩大解放区，缩小沦陷区”，开展大规模的攻势作战，进行了道清、豫北、南乐、东平、安阳、阳谷等战役，收复县城28座，将日伪军压缩到中心城市及主要交通线上。
在八年抗日战争中，第师歼灭日伪军达42万余人，解放县城80余座。在第师的配合下，创建了东起津浦铁路，西抵同蒲铁路，南跨陇海铁路，北至德石、正太铁路的晋冀鲁豫解放区，面积达18万平方公里，人口达余万，部队发展到近30万人，为夺取抗日战争胜利作出了重大贡献。
